Lymphangiogenese

Plastische Chirurgie

Direktor:
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Raymund E. Horch

Lymphangiogenese

Interaktion von Lymphendothelzellen und mesenchymalen Stammzellen im Kontext der Tumorprogression und lymphangiogenen Metastasierung

Neben der Metastasierung über das Blutgefäßsystem metastasieren maligne Tumoren in andere Organe über die Lymphgefäße, was als die Haupttodesursache bei Krebspatienten und als größtes Hindernis bei der Entwicklung effektiver Krebstherapien angesehen wird. Ausgehend vom Wächterlymphknoten, welcher der erste regionale Lymphknoten ist, zu dem der Tumor metastasiert, findet eine weitere Ausbreitung zu entfernten Lymphknoten oder Organen statt. Obwohl die chirurgische Therapie und Radiotherapie heute in der Lage ist, viele Primärtumoren zu kontrollieren, bedeutet das Auftreten von Metastasen immer noch eine schlechte Prognose. Ein besseres Verständnis über die Mechanismen der Metastasierung könnte helfen, effektivere Therapien zu entwickeln. Ein Ansatz zur Verhinderung oder Reduktion der lymphogenen Metastasierung könnte zukünftig auf die Lymphgefäße selbst zielen. Allerdings ist bisher nur wenig über die Entwicklung, Funktion und die molekularen Mechanismen der Lymphangiogenese bekannt.
Ziel des Projektes ist es, die Neubildung von Lymphgefäßen in pathologischen Vorgängen sowie die lymphogene Metastasierung besser zu verstehen. Im in vitro Teilabschnitt werden dabei die Interaktion von mesenchymalen Stammzellen (MSC) und Lymphgefäßendothelzellen (LEC) näher untersucht. Hierzu werden zunächst in vitro Versuche zur Untersuchung der Interaktion von humanen MSC und LEC über Zytokine oder Zell-Zellkontakte durchgeführt. Die stimulierende Wirkung von MSC-konditioniertem Medium auf die Proliferation, Migration, Transmigration, Aussprossung und die Bildung röhrenförmiger Strukturen der LEC konnte bereits in vitro gezeigt werden. Der durch die MSC vermittelte prolymphangiogene Effekt führte zu einer signifikanten Erhöhung der lymphogenen Antwort im Vergleich zur Kontrollgruppe und der Stimulation mit Wachstumsfaktoren wie VEGF-C und bFGF. Weitere Versuche mit löslichen Antikörperfragmenten und dem Einsatz von siRNA zur Bestätigung der Ergebnisse werden derzeit durchgeführt. Ziel ist es, Interaktionen zwischen MSC und LEC besonders im Hinblick auf VEGF-C unabhängige oder indirekte Signalwege zu untersuchen.
Im arteriovenösen Gefäßschleifenmodell (AV-Loop) der Ratte soll ein autonomes Lymphgefäßnetzwerk mit Hilfe von LEC und MSC etabliert werden. Hierzu werden humane LEC eingebracht und mit Hilfe von humanen MSC und unter Zugabe von Wachstumsfaktoren die Bildung des Lymphgefäßnetzwerks stimuliert, welches Anschluss an das Gefäßnetzwerk finden soll und so zur Lymphgefäßdrainage aus dem gezüchteten Gewebe beiträgt. Nachfolgend wird an der Modifikation des Lymphgefäßnetzwerkes unter Verwendung von transfizierten LEC gearbeitet. Im letzten Teilabschnitt sollen zusätzlich definierte Tumorzellen (z. B. Darm- und Brustkrebszellen) in das AV-Loop Modell eingebracht werden, um Vorgänge hinsichtlich der lymphogenen Metastasierung unter Modulation des Lymphgefäßnetzwerkes genauer zu untersuchen. Die Erkenntnisse aus dem vorliegenden Projekt könnten dazu beitragen, das Verständnis der Neubildung von Lymphgefäßen in pathologischen Vorgängen sowie die lymphogene Metastasierung besser zu verstehen.

In vitro Versuche zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Lymphendothelzellen (LEC) und mesenchymalen Stammzellen (MSC). Dargestellt ist die lymphogene Antwort nach Stimulation mit (A) Kontrollmedium (Endothelzell-Basalmedium + 0,5 % FCS) und (B) MSC konditioniertem Medium
 
Ansprechpartner
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Raymund E. Horch
Telefon: 09131 85-33277
Fax: 09131 85-39327
E-Mail: irma.goldberg@uk-erlangen.de
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